复发性流产免疫相关因素筛查

复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）在育龄人群中的发生率为5%[1]。随着生殖免疫学研究的不断深入，临床上对妊娠免疫、免疫性不孕及RSA等许多疑难问题有了新的认识，发现60%以上的RSA是由免疫紊乱所致，80%的不明原因流产与免疫因素紧密相关[2]。根据免疫性流产的发病机制不同，可分为自身免疫型和同种免疫型，现就两种不同类型的免疫性RSA作综合说明。

1.自身免疫性疾病

常见的自身免疫性疾病包括抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。其中抗磷脂抗体综合征(APS)是指患者体内可检测出抗磷脂抗体(包含狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体)，且处于易产生动静脉血栓状态的自身免疫疾病，多与RSA的发病有着密不可分的关联。

2.自身免疫性抗体异常

妊娠是一次同种半异体移植的过程。胚胎为母体的免疫系统所接纳，免于攻击而存活。当母胎界面的免疫状态失去平衡，胚胎遭受母体的免疫识别并作为异体被排斥，从而发生流产。同种免疫型RSA与母体免疫耐受失衡有关，可占RSA免疫病因的半数以上。母体免疫功能紊乱可分为固有免疫紊乱和获得性免疫紊乱。目前，同种免疫型RSA的病因尚处于研究阶段，因此常称之为原因不明RSA。

1.固有免疫紊乱

目前研究较多的是NK细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。

1.1NK细胞数量及活性升高

NK细胞是人体内天然免疫系统的重要组成部分，妊娠期间母体血浆中的激素调控外周血NK细胞募集至蜕膜，支持滋养细胞侵入子宫动脉、重塑螺旋小动脉以保障孕期有充足的胎盘血流灌注、抑制炎症细胞以维持正常的母体免疫耐受[3]。若NK细胞由抑制性作用转为活化状态，细胞毒性增强，将杀伤滋养层细胞、造成母胎界面血管重塑障碍等，可由此导致妊娠期母胎界面的免疫失衡，对胎儿产生不良影响。

1.2巨噬细胞和树突状细胞功能异常

目前研究把子宫内膜巨噬细胞分为M1/M2型，其中M1型分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子-α参与炎症反应，而M2型产生白细胞介素-10（interleukinIL-10）等参与抗炎过程。在正常妊娠中，M2占优势可诱导免疫耐受，当M1占优势可能导致不良妊娠结局如自然流产、早产、子痫前期等。

2.获得性免疫紊乱

包括封闭抗体缺乏（BA）、T/B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞Th1/Th2细胞因子异常等[4]。

2.1封闭抗体缺乏（BA）

2.2Th1/Th2

Th1因子作为一种促炎性细胞因子，介导细胞免疫从而对滋养细胞产生细胞毒作用，并激发母体高凝状态导致胎盘血栓的形成，不利于胚胎的存活与发育，高表达的Th1因子将诱导妊娠走向不良结局。

Th2因子介导体液免疫，使母体对胚胎产生并维持免疫耐受，且可下调某些Th1因子介导的细胞免疫作用[5]，防止过激的免疫反应，使胚胎在母胎界面的免疫平衡状态下免受排斥反应。妊娠得以延续需以Th2因子占主导,Th2的优势表达是维持妊娠的一个必要不充分条件。

2.3Th17/Treg

外周血中初始CD4+T细胞在Treg因子TGF－β浓度低时分化为Th浓度高时分化为Treg细胞[6]。机体内环境稳定时，TGF－β诱导Treg细胞的生成并抑制效应T细胞增殖，但若机体出现炎症或自身免疫性反应等情况时，高水平的IL－6因子协同TGF－β诱导向Th17细胞分化，产生Th17因子破坏Th17/Treg之间的平衡，造成妊娠期间胎儿的丢失[7]。

综上所述，免疫因素是引发自然流产最为重要的因素之一，不同因素所致流产的免疫病理变化也不尽相同。深入研究免疫因素在RSA中的作用，加深对RSA发病机制的认识，对临床上探索新的治疗方法、改善母婴结局有着积极的推动作用。

[1]乔杰.复发性流产孕前管理[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(12):131314.

[2]AbdollahiE,TavasolianF,GhasemiN,(rs11209026)inIL-23receptorgeneandincreasedriskofrecurrentspontaneousabortion(RSA)[J].JImmunotoxicol,2015,12(4):3321.

[3]郭雯娓，陈丽华，王晓红.蜕膜NK细胞与不明原因复发性流产关系的研究进展［J］.细胞与分子免疫学杂志，2033(4):571－574.

[4]中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志,2016,51(1):9.

[5]邱勇华，熊员焕.原因不明复发性流产Th1/Th2/Th17/Treg免疫失衡的研究［J］.赣南医学院学报，2036(6):925－928.

[6]CHENZ,LINF,GAOY，γt:TranscriptionalregulationofTregandTh17［J］.InternationalImmunopharmacology，2011(5):536.

[7]MUCIDAD，PARKY，KIMG，etal．ReciprocalTH17andregula-toryTcelldifferentiationmediatedbyretinoicacid［J］.Science，20317(5835):256.